Journaliste de HealthDay
MERCREDI 1 juin 2022 ( HealthDay News) The Le gène APOE4 est le facteur génétique le plus puissant à l’origine du risque de développement tardif d’une personne La maladie d’Alzheimer.
« Cela augmente probablement votre risque de deux ou trois fois si vous avez une copie d’APOE4, et si vous avez deux copies d’APOE4, cela augmente probablement votre risque d’environ dix fois », a déclaré le Dr Michael Greicius, professeur de neurologie à Stanford Medicine.
Mais cette histoire est devenue un peu plus compliquée — d’une manière qui pourrait potentiellement sauver le cerveau de millions de personnes qui ont hérité de la Gène APOE4.
Une équipe de recherche internationale dirigée par Greicius a découvert une mutation rare qui annule en fait le Maladie d’Alzheimer risque posé par le gène APOE4.
La variante R251G ne change qu’un seul acide aminé dans le gène de l’apolipoprotéine E (APOE), mais cette simple altération semble neutraliser le risque d’Alzheimer normalement causé par APOE4, ont déclaré les chercheurs.
Contrairement à la plupart des personnes atteintes d’APOE4, les personnes atteintes de la mutation R251G n’ont pas de risque accru de développer la maladie d’Alzheimer, selon un communiqué de presse de Stanford.
« Peut-être que 1 personne sur 1 000 porteuse de ce gène à haut risque porte également sur la même copie du gène une variante protectrice qui prend essentiellement le risque élevé et le coupe », a déclaré Greicius.
Cette découverte pourrait aider à démêler le mystère vieux de 30 ans de la raison pour laquelle APOE4 est un facteur de risque si puissant pour la maladie d’Alzheimer, a déclaré Greicius.
Les premières études liant l’APOE4 à la dégénérescence maladie du cerveau est sorti dans les années 1990, mais personne n’a encore compris comment le gène augmente réellement le risque.
« Il ne faudra pas grand-chose aux scientifiques de base pour insérer exactement la même variante génétique dans un modèle cellulaire et se demander comment APOE se comporte différemment avec cette variante », a déclaré Greicius, ajoutant que les chercheurs en laboratoire pourraient également insérer la variante R251G chez la souris.
« Les modèles de souris mettent quelques années à se reproduire et à vieillir, mais tout cela devrait être fait beaucoup plus rapidement maintenant », a déclaré Greicius. « Je suis donc très enthousiaste à l’idée de faire passer le mot et que certains de mes collègues en sciences fondamentales sur le terrain se plongent vraiment dans le mécanisme. »
Heather Snyder, vice-présidente des relations médicales et scientifiques de l’Association Alzheimer, a convenu que « le rôle exact de l’APOE n’est pas bien compris dans la maladie d’Alzheimer.
« L’idée qu’il existe des variantes supplémentaires de l’APOE qui peuvent atténuer le risque de maladie d’Alzheimer est très intéressante », a déclaré Snyder. « Il est très important de mieux comprendre cette biologie afin que nous puissions mieux comprendre ces nouvelles variantes qui pourraient se traduire par des cibles potentielles pour les thérapies. »
Pour cette étude, publiée dans le numéro du 31 mai de la revue JAMA Neurologie, Greicius et ses collègues ont extrait d’énormes ensembles de données génétiques qui comprenaient plus de 544 000 personnes. Celles-ci comprenaient l’analyse génétique de plus de 67 000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, de 28 000 personnes qui ont un membre de leur famille immédiate atteint de la maladie d’Alzheimer et de 340 000 personnes en bonne santé pour les comparer.
Tout le monde porte une version du gène APOE, qui aide principalement à gérer l’utilisation du cholestérol dans le corps, a déclaré Greicius. Cholestérol est important pour le fonctionnement normal des cellules, en tant qu’ingrédient clé dans les parois cellulaires.
« Nous pensons que la fonction normale de l’APOE a beaucoup à voir avec la navette du cholestérol entre les cellules du cerveau et du reste du corps », a déclaré Greicius.
Comme tous les gènes du corps, les gens héritent de deux copies de l’APOE de leurs parents.
La version la plus courante du gène, APOE3, n’influence pas du tout le risque de maladie d’Alzheimer d’une personne. Un autre appelé APOE2 protège en fait contre la maladie d’Alzheimer.
Et puis il y a APOE4.
Environ 25% des personnes d’ascendance européenne ont une copie de l’APOE4.
En analysant toutes ces données génétiques, les chercheurs ont découvert que la variante R251G semblait réduire le risque d’Alzheimer des personnes qui avaient hérité de l’APOE4.
« Ce qui est vraiment excitant avec la nouvelle variante, R251G, c’est qu’elle est toujours co-héritée d’APOE4 », a déclaré Greicius. « C’est quelque chose qui, chez les personnes à risque plus élevé en raison de l’APOE4, réduit leur risque.
« Cela montre essentiellement que la nature a trouvé un moyen, grâce à la génétique, d’atténuer le risque d’APOE4 », a déclaré Greicius.
Encore plus intéressant est l’endroit où R251G affecte le gène APOE4, a-t-il ajouté.
Les protéines produites par APOE4 ont deux pièces principales, une partie qui se lie aux protéines et une autre partie qui se lie au cholestérol, a déclaré Greicius.
« Cette nouvelle variante protectrice que nous décrivons ici est en fait de la part de la protéine qui se lie aux lipides comme le cholestérol ou d’autres graisses », a déclaré Greicius. « C’est dans une région distincte de la protéine APOE4. »
L’équipe de recherche a également examiné une deuxième mutation protectrice qui réduit le risque d’Alzheimer d’environ 60%, rapporte l’étude. Cette variante, appelée V236E, est co-héritée du gène APOE3 commun et offre un niveau de protection similaire à celui de l’APOE2.
« Si nous pouvons mieux comprendre comment les mutations atténuent le risque, cela peut ouvrir la porte à des cibles thérapeutiques possibles et/ou à une biologie à cibler pour le développement d’un traitement », a déclaré Snyder.
Plus d’informations
Les National Institutes of Health des États-Unis en ont plus sur les risques génétiques de la maladie d’Alzheimer.
SOURCES: Michael Greicius, MD, professeur, neurologie, Médecine de Stanford, Palo Alto, Californie.; Heather Snyder, PhD, vice-présidente, relations médicales et scientifiques, Association Alzheimer; JAMA Neurologie, 31 mai 2022